Riječ hemofilija vodi porijeklo od grčkih riječi haima – krv i philia – sklonost.

Prekomjerno ili abnormalno krvarenje prvi put se spominje u drugom vijeku nove ere, u „Vavilonskom talmudu“, gdje se navodi da mušku djecu ne treba obrezivati u slučaju da su im dva brata umrla nakon obrezivanja.

Albukazis – istaknuti arapski ljekar i hirurg, koji je živio u 12. vijeku, opisao je porodicu u kojoj su muškarci umirali od krvarenja nakon trivijalnih povreda.

Džon Konrad Oto, ljekar iz Filadelfije, objavio je 1803. godine članak gdje opisuje poremećaj krvarenja koja se prevashodno javljaju kod muškaraca, nasljedna su i dovode do preuranjene smrti.

Godine 1828, student Univerziteta u Cirihu Fridrih Hof i njegov profesor dr Šenlajn, za poremećaj krevarenja uvode zvanični naziv „hemorafilija”, kasnije skraćen u „hemofilija”.

Hemofilija je često nazivana kraljevskom bolešću. Kraljica Viktorija, koja je vladala Engleskom u periodu od 1837. do 1901. godine, bila je nosilac gena za hemofiliju B. Njen osmi sin Leopold imao je hemofiliju B i umro je u 31. godini života od krvarenja u mozgu. Dvije kćerke kraljice Viktorije Alis i Beatrisa takođe su bile nosioci gena za hemofiliju B, pa su bolest prenijele u špansku, njemačku i rusku kraljevsku porodicu. Aleksandra, Alisina kćerka, bila je nosilac gena za hemofiliju B, a udala se za ruskog cara Nikolaja Romanova. Njihov sin, carević Aleksej imao je hemofiliju B. Njegove ponavljane, česte epizode krvarenja bile su razlog rastućeg uticaja ekscentričnog sveštenika Raspućina na dinastiju Romanovih, koji je hipnozom liječio prestolonasljednika. Viktorija Eugenija, Beatrisina kćerka, postala je kraljica Španije, a njena dva sina Alfonso i Gonzalo naslijedili su hemofiliju B.

Tokom prve četiri decenije 20. vijeka život oboljelih od hemofilije u najmanju ruku bio je mizeran. Većina njih je prije 20. godine života postala onesposobljena. Očekivani životni vijek bio im je 27 godina, a najčešće su umirali zbog krvarenja u vitalnim organima.

Sve do 1936. godine smatralo se da je hemofilija uzrokovana krhkim krvnim sudovima ili defektom trombocita. Te godine, dva ljekara sa Harvarda Patek i Tejlor otkrili su da se problem sa zgrušavanjem krvi može popraviti dodavanjem supstance ekstrahovane iz plazme, koju su nazvali antihemolifičnim globulinom. Dr Pavloski iz Buenos Ajresa pokazao je 1947. godine da krv jednog hemofiličara može pomoći zaustavljanju krvarenja kod drugog hemofiličara, i obrnuto. On je u suštini naišao na dva hemofiličara kod kojih su nedostajali različiti faktori koagulacije, VIII i IX. Ovo je vodilo prepoznavanju dva tipa hemofilije, A i B, kao dvije različite bolesti (1952. godine).

Pedesetih i ranih šezdesetih godina prošlog vijeka, osobe sa hemofilijom mogle su biti tretirane samo punom krvlju ili svježom plazmom. Nažalost, ovi preparati krvi nijesu sadržali dovoljno FVIII ili FIX da bi mogli zaustaviti obilna krvarenja. Nadalje, pacijenti sa teškim oblikom hemofilije umirali su u djetinjstvu ili ranoj adolescenciji zbog hemoragija nakon operacija ili traume vitalnih organa.

Godine 1964. godine dr Džudit Grejam Pul došla je do otkrića da krioprecipitat plazme sadrži velike količine faktora VIII, što je bio značajan pomak u liječenju hemofilije, koji je omogućio da se dovoljna količina faktora VIII može primijeniti u relativno malim volumenima, u svrhu kontrole teškog krvarenja. Ovo je omogućilo izvođenje hirurških zahvata kod osoba sa hemofilijom.

Sedamdesete godine su početak modernog liječenja hemofilije, kada su humani liofilizirani koncentrati, koji su sadržali faktor VIII i faktor IX, postali masovno dostupni. Ova inovacija je bila revolucionarna u liječenju hemofilije, jer su koncentrati mogli biti jednostavno sačuvani, što je omogućilo njihovu administraciju kod kuće.  To je dovelo do rane kontrole krvarenja, redukcije koštano-mišićnih oštećenja i drastično smanjilo potrebu za hospitalizacijom pacijenta, te je rezultovalo značajnim poboljšanjem kvaliteta života, kao i očekivanog trajanja života osoba sa hemofilijom.

U istom periodu prof. dr Inga Mari Nilsеn i Ake Ahlberg iz Malmea u Švedskoj predložile su regularnu administraciju FVIII kao primarnu profilaksu hemofilije A, umjesto periodičnih administracija, sa ciljem preveniranja većine hemoragijskih epizoda i dalje redukcije uticaja oboljenja na zglobove. Otkriće dezmopresina u 1977. godini omogućilo je novi, jeftini i sigurni način liječenja pacijenata sa blagom hemofilijom, redukujući njihovu upotrebu za proizvodima na bazi plazme.

Prije 1985. godine, koncentrati faktora zgrušavanja preizvedeni su iz dobrovoljnih donacija krvi, a ta proizvodnja nije uključivala inaktivaciju virusa, zbog čega je veliki broj tih proizvoda bio kontaminiran virusima HIV-a i hepatitisa, pa su hiljade oboljelih od hemofilije zaražene i umrle od navedenih virusa osamdesetih i devedesetih godina 20. vijeka. Uvođenje metoda virusne deaktivacije u proizvodnju derivata plazme, kao i novih metoda skrininga virusa u donacijama krvi, unaprijedilo je bezbjednost faktora zgrušavanja proizvedenih iz plazme u tolikoj mjeri da posljednjih 25 godina nije zabilježen slučaj prenosa HIV-a ili virusa hepatitisa putem ovih proizvoda.

Uspješno kloniranje gena za faktor VIII 1984. godine predstavljalo je veliki uspjeh, omogućavajući proizvodnju rekombinantnog humanog faktora VIII. Dvije farmaceutske kompanije su, 1992. godine, registrovale rekombinantne faktore VIII za tretman hemofilije A. Rekombinantni faktor IX postao je komercijalno dostupan 1998. godine. Početkom ovog milenijuma u terapiju su uvedeni koncentrati faktora zgrušavanja sa produženim poluvremenom eliminacije. Trenutno su u razvoju inovativne terapijske opcije za hemofiliju.

 

Reference:

  1. Franchini M, Mannucci PM. The History of Hemophilia. Semin Thromb Hemost 2014;40:571–576
  2. Otto JC. An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. Clin Orthop Relat Res 1996;(328):4–6
  3. Hopff F. Ueber die Hämophilie oder die erbliche Anlage zu tödtlichen Blutungen. Inaugural-Abhandlung. Würzburg: CW Becker; 1828
  4. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL,Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science 2009;326(5954):817
  5. Ingram GIC. The history of haemophilia. J Clin Pathol 1976;29(6): 469–479
  6. Stevens RF. The history of haemophilia in the royal families of Europe. Br J Haematol 1999;105(1):25–32
  7.  Jones PK, Ratnoff OD. The changing prognosis of classic hemophilia (factor VIII deficiency). Ann Intern Med 1991; 114: 641–8.
  8. Patek AJ, Taylor FHL. The blood in hemophilia. Science 1936; 84:271–272
  9. Pavlovsky A. Contribution to the pathogenesis of hemophilia. Blood 1947;2(2):185–191
  10. Biggs R, Douglas AS,MacFarlane RG, Dacie JV, PitneyWR,Merskey. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. BMJ 1952;2(4799):1378–1382
  11. Hynes HE, Owen CA Jr, Bowie EJW, Thompson JH Jr. Development of the present concept of hemophilia. Mayo Clin Proc 1969;44(3): 193–206
  12. Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia 2008;14 (Suppl 3):10–18
  13. Pool JG, Shannon AE. Production of high-potency concentrates of antihemophilic globulin in a closed-bag system. N Engl J Med 1965;273(27):1443–1447
  14. Mannucci PM. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. J Thromb Haemost 2003;1(7):1349–1355
  15. Nilsson IM. Experience with prophylaxis in Sweden. Semin Hematol 1993;30(3, Suppl 2):16–19
  16. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. 1-Deamino-8-darginine vasopressin: a new pharmacological approach to the management of haemophilia and von Willebrands’ diseases. Lancet 1977;1(8017):869–872
  17. Mannucci PM. Hemophilia and related bleeding disorders: a story of dismay and success. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002:1–9
  18. Franchini M, Mannucci PM. Past, present and future of hemophilia: a narrative review. Orphanet J Rare Dis 2012;7:24
  19. Dimichele D. Inhibitors: resolving diagnostic and therapeutic dilemmas. Haemophilia. 2002;8(3):280-287.
  20. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138(3):305-315.
  21. Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, et al; INSIGHT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122(11):1954-1962.
  22. Meeks SL, Batsuli G. Hemophilia and inhibitors: current treatment options and potential new therapeutic approaches. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):657-662.